Forskningsplan

I sundhedssektoren er patientrapporterede data en simpel nødvendighed, ikke et optionelt tilvalg. Næsten enhver diagnose forudsætter indhentning af anamnese, og kun få behandlinger kan iværksættes og vurderes foruden. Vurdering af behandlingens effekt, sidevirkninger og forløb giver begrænset mening uden patienten bidrager. En prognose som beskriver kliniske endpoints, men ikke symptombelastning og funktionsevne, som begge primært hviler på patientrapporterede variabler, er sjældent fyldestgørende. Dette gælder i den kliniske situation ved den enkelte patient og på gruppeniveau i forskning og kvalitetsudvikling. Patientrapporterede helbredsdata anvendes i dag altovervejende usystematisk i sundhedssektoren: som noget behandleren lytter til, forkorter og fortolker og noterer i journalen. Eller som ad hoc indsamlede data i forsknings- og kvalitetsudviklingsprojekter – skarpt afgrænsede i tid og rum. Et forhold som står i grel kontrast til de krav vi stiller til kliniske data med hensyn til systematik og dokumenteret metode. Med introduktionen af Patient Reported Outcome (PRO) har USA’s Food and Drug Administration operationaliseret begrebet som “A measurement based on a report that comes directly from the patient about the status of a patient’s health condition without amendment or interpretation of the patient’s response by a clinician or anyone else”. Denne definition er anvendelig på både gruppeog patientniveau og vil blive anvendt i det følgende.

Klinisk telePRO som ambulant opfølgnings metode

Ambulant kontrol foregår traditionelt med standardiserede faste forløb. Det viser sig ofte at en konsultation kunne undværes, hvis der forinden havde været adgang til essentielle data om patientens tilstand. Omvendt kan der indtræde en klinisk upåagtet forværring mellem disse faste konsultationer. Hvis viden om tilstanden kan skaffes med telePRO, dvs. PRO leveret fra hjemmet, kan resurser potentielt flyttes til patienter, som har større ønske og behov. AmbuFlex er et generisk PRO-system, som understøtter fleksible ambulante forløb ved brug af PRO til klinisk beslutningsstøtte og er udviklet af undertegnede. Patienterne besvarer på planlagte tidspunkter korte spørgeskemaer om symptomer, mulige bivirkninger og funktionsevne samt patientens ønske om en konsultation. De helt ukomplicerede tilfælde kan håndteres af automatiske algoritmer på baggrund af PRO uden klinikerens medvirken. I de resterende tilfælde anvendes PRO som beslutningsstøtte sammen med øvrige kliniske data. Der er forventninger til udbredelsen af AmbuFlex, både regionalt og nationalt. Idet AmbuFlex, også globalt set, er første forsøg på i fuld skala at gøre telePRO til platform for hele ambulatorier, er der behov for at dokumentere metodemæssige forhold.

  • Indikationsområder for telePRO

    Kriterierne på diagnoseniveau er defineret som 1) ambulante patientgrupper med gentagne kontroller 2) et variabelt behov for kontrol og 3) PRO er central for vurdering af tilstanden sammen med eventuelle parakliniske data. På patientniveau er der behov for en systematisk beskrivelse af determinanter for visitation og attrition med henblik på rationelt begrundede visitationskriterier til telePRO. Mulige determinanter for visitation kan være knyttet til patienten (køn, alder, health litteracy, uddannelse), sygdom (sværhedsgrad, komorbiditet) og behandler (præferencer, uddannelse, 2 erfaring). Denne type studier kan gennemføres i åbne kohorter af ambulante patienter, såfremt de identificeres/inkluderes før tidspunktet for visitation til AmbuFlex.

  • Behandlingskvalitet ved telePRO baseret opfølgning

    Erfaringer fra 3 års drift har vist, at 48 % af 5745 PRO-patientkontakter i AmbuFlex/epilepsi (december 2014) gennemførtes uden yderligere kontakt med patienten end spørgeskemaeyt, heraf 12 % som algoritmebaserede beslutninger uden en klinikers mellemkomst (grøn case) og 36% hvor den PRObaseret oversigt dannede grundlag for klinisk beslutningsstøtte sammen med øvrige journaldata (gul case). Lignende proportioner ses i andre diagnosegrupper. Kvalitetetsikring sker i design- og pilot fasen ved udarbejdelse af det diagnosespecifikke spørgeskema samt ved fastsættelse af konservative cut-off værdier for de algoritmebaserede automatiske procedurer. Kvaliteten skal dokumenteres i begge tilfælde for hver diagnosegruppe, både med hensyn til processuelle (de kliniske og automatiske beslutninger) og kliniske outcomes. Sidstnævnte undersøges bedst i et randomiseret design, mens de processuelle outcomes kan undersøges med intern kontrol.

  • Validitet og reliabilitet af diagnosespecifikke PRO skemaer

    Ved PRO anvendelse til klinisk beslutningsstøtte på individniveau forefindes oftest ikke diagnosespecifikke spørgeskemaer som er valide til dette formål endsige med dokumenterede tærskelværdier. I visse tilfælde forefindes velafprøvede skemaer, men hvor den tilknyttede scoring ikke er relevant ved det aktuelle formål. Skemaet må derfor typisk konstrueres item for item, i tæt samarbejde med repræsentanter for de klinikere, som skal træffe beslutning på baggrund af disse. Denne noget ukonventionelle metode er nødvendig for at opnå høj content-validity i forhold til de helt konkrete kliniske beslutninger, som de konkrete klinikere selvsagt har det behandlingsmæssige ansvar for. Der er nødvendigt med metoder til løbende dokumentation af egenskaber ved disse diagnosespecifikke PRO-skemaer. Validitet af et diagnosespecifikt AmbuFlex PRO-skema kan sjældent meningsfuldt beskrives kvantitativt ift. ekstern gold standard. I stedet kan validiteten beskrives ved løbende at randomisere et antal grøn cases til klinisk beslutningsstøtte (gul case). Diskordante tilfælde underkastes review med et klinikerpanel. Test-retest reliabilitet på item-niveu dokumenteres på baggrund af data, som indsamles ved en automatiseret procedure, hvor et udsnit af patienterne anmodes om at besvare skemaet igen efter 12 dage.

  • Andre outcomes

    Klinisk anvendelse af PRO har også formål relateret til patientinddragelse, patientuddannelse og patientoplevet behandlingskvalitet. Jeg besidder ikke selv forskningskompetencer på dette område, men har indledt et samarbejde med professor Kirsten Lomborg, AU. Det er planen i fællesskab at udbygge en komplementær tilgang til forskning i klinisk PRO med kvantitative og kvalitative forskningsmetoder.

Igangværende initiativer

Der er aktuelt et RCT studie i gang og et andet under planlægning.

  • RCT telePRO (AmbuFlex/Epilepsi)

    Formålet er at sammenligne behandlingskvalitet, ressourceforbrug, og patientperspektivet i tre former for ambulant opfølgning: 1: traditionel opfølgning med faste kontroller i ambulatoriet, 2: nuværende version af AmbuFlex med PRO-spørgeskema i individuelle, men faste intervaller, 3: maksimal brugerstyring, hvor patienten selv vælger tidspunkt for kontakt med udfyldelse af PRO-skema samt adgang til særlig kommunikation med kliniker via sundhed.dk. Armene sammenlignes indbyrdes mht. inklusion, attrition, behandlingskvalitet, resurseforbrug og brugertilfredshed. Determinanter for henvisning til og forbliven i AmbuFlex analyseres. Projektet gennemføres i epilepsiambulatorierne på de tre neurologiske afdelinger i Region Midtjylland og alle nuværende og nyhenviste patienter indgår. Der er per januar 2015 udarbejdet 2 ph.d. protokoller mhp 3 indskrivning i 2015, en kvantitativ og en kvalitativ. Der er opnået delvis finansiering fra Region Midtjyllands Forskningsfond hhv. Aarhus Universitet.

  • RCT telePRO (AmbuFlex/Reumatoid artrit)

    Projektet blev igangsat 1. april 2014 på Reumatologisk Ambulatorium, AUH og Silkeborg. Hovedformålet er at sammenligne ambulant lægekontrol med telefonkonsultation baseret på AmbuFlex mht. kvalitetsmål og patientoplevet behandlingskvalitet. Projektet ledes af Reumatologisk afd.U, AUH. Vi deltager i styregruppen, og leder et delprojekt blandt patienter randomiseret til AmbuFlex, hvor patientens selvangivne behov for telefonkonsultation sammenlignes med klinikerens angivelse af behandlingsmæssige konsekvenser efter den enkelte konsultation. Det er formålet 1) at beskrive sensitivitet, specificitet og prædiktiv værdi af PRO variabler og kombinationer heraf ift. at identificere PRO-besvarelser, med behov for klinisk vurdering mhp behandlingsbehov samt 2) at estimere tidsforbrug ved telefonkonsultation og stratificere dette ift. konsultationsbehov bedømt af patient hhv. kliniker.

  • Tværgående studier af telePRO

    Der er i Region Midtjylland igangsat eller planlagt telePRO for følgende 7 diagnosegrupper: Neuromuskulære sygdomme, søvnapnø, HIV, astma, KOL, systemisk sclerose samt ved vurdering forud for kemoterapi ved kolorektal cancer. Desuden gennemføres der i samarbejde med Kræftens Bekæmpelse i øjeblikket på projektbasis ambulant telePRO for patienter med prostata cancer på en række afdelinger i hele landet. Det er ikke hensigtsmæssigt at etablere RCT-studier på alle diagnoseområder. Det er derimod muligt og nødvendigt at etablere en systematisk sammenligning på tværs af diagnosegrupper med henblik på at undersøge determinanter for henvisning til og forbliven i AmbuFlex med henblik på at beskrive indikationsområdet. Denne type studier kan gennemføres med intern kontrol og forudsætter ikke RCT. Det er blot nødvendigt i undersøgelsesperioderne at indhente oplysninger om alle patienter i de pågældende ambulante patientpopulationer.

Diagnosespecifikke modeller for PRO baseret prognose

Enhver læge oplever jævnligt at patienter efterspørger viden om fremtidig forløb mht. symptombelastning og funktionsevne. Det kan være spørgsmål af stor vigtighed for patient og pårørende, såsom hvornår og hvorvidt det vil være muligt for patienten at genoptage sit tidligere arbejde. Samme type vurdering er en efterspurgt ydelse fra socialforvaltninger og baggrund for et stort antal rekvirerede lægeerklæringer. Svarene baserer sig på den enkelte speciallæges erfaring som et skøn. Systematisk indsamlede PRO-data kan danne basis for prognosemodeller for symptombelastning og funktionsevne, som kan medregne patientens eget hidtidige forløb, hvilket potentielt kan muliggøre en kvantitativ prognose og øge prædiktionens præcision og anvendelighed væsentligt. Traditionel modelbaseret prædiktion forudsætter opbygning af en model for hver outcome-variabel og for hver population og en løbende validering af modellen er påkrævet. Statistisk imputation er en metode i epidemiologisk forskning til håndtering af manglende besvarelser (missing data). Metoden i sig selv er velbeskrevet og valid under visse statistiske forudsætninger. En prædiktion om fremtidigt forløb på individniveau kan i princippet betragtes som et missing data problem for den konkrete patient og forløbet kan angives grafisk med konfidensintervaller, såfremt der foreligger relevante forløbsdata, med repetitive målinger af det ønskede outcome og de vigtigste determinanter. Sådanne data forefindes yderst sjældent og dette er muligvis årsagen til at det så vidt vides ikke tidligere er forsøgt at anvende imputation på individuelt patient-niveau.

  • Imputationsbaserede prognosemodeller baseret på eksisterende kohorter

    VestKronik har indsamlet PRO forløbsdata i en række diagnosespecifikke kohorter med 3-4 måneders 4 interval: apopleksi, brystkræft og aterosclerotisk hjertesygdom (se nedenfor). I første delprojekt vil vi i disse kohorter gennemføre simulationsstudier mhp at beskrive validitet og reliabilitet af den imputationms-baserede prognose i forhold til de for den pågældende diagnoses vigtigste symptomer, herunder træthed, koncentrationsbesvær og depression. Hvis prognosemodellerne er tilstrækkelig præcise vil de kunne danne baggrund for udvikling af webbaserede diagnosespecifikke prognosemodeller med on-the-fly kalkulation af individuelle prognostiske forløb.

  • Prognosemodeller baseret på etablering af åbne kliniske kohorter på baggrund af telePRO

    Det er usædvanligt at have adgang til kohorter af ovenstående type med langvarig repetivtiv PRO indsamling for en given sygdom. I takt med udbredelse af AmbuFlex til nye diagnoseområder åbnes nye muligheder. I diagnosegrupper hvor PRO i forvejen anvendes klinisk kan komplette diagnosespecifikke kohorter etableres ved en relativt overskuelig indsats. Kohorterne kan følges over tid med både PRO og registerdata med en række formål for øje, herunder kvalitetsudvikling, men også opbygning af diagnosespecifikke prognosemodeller. Disse kohorter vil endvidere have den fordel at være dynamiske. For AmbuFlex/epilepsi er der aktuelt inkluderet 3741 patienter (januar 2015). Responsrate ved første skema er 92,2 %. Aktuelt er inkluderet 70 % af den estimerede samlede population af ambulante epilepsipatienter, hvor den sidste tredjedel ikke visiteres af klinikerne til AmbuFlex af forskellige årsager, fx komorbiditet. I forbindelse med det planlagte RCT studie i AmbuFlex/Epilepsi vil alle patienter i projektperioden blive inkluderet. Dette kan gøres permanent og kan for beskedne midler administreres i samme system som AmbuFlex.

Klinisk PRO på tværs af sektorer

Mangel på kontinuitet i forløb som involverer hospital, praktiserende læge og kommune er et forsat uløst problem. Hvis PRO-data præsenteres på samme måde for patienten, patientens behandler, uanset sektor, vil det åbne for nye muligheder, hvor PRO bliver lim, som binder forløb sammen. Jeg har etableret et samarbejde med DAK-E og Forskningsenheden for Almen Praksis, Aarhus Universitet, som jeg forventer udbygget i fremtiden på dette område, hvor vi vil etablere forskningsprojekter af samme art som beskrevet ovenfor for klinisk PRO. Hjertesvigtpatienter følges i perioder ambulant på hospitalet og i andre, mere stabile perioder hos egen læge. Denne gruppe kunne være velegnet.

Igangværende initiativer

Sundhedsstyrelsens nationale kliniske retningslinjer for hjerterehabilitering indeholder bestemmelser om screening for angst og depression. Siden medio 2011 har VestKronik i samarbejde med Medicinsk Afdeling forestået den påkrævede screening for angst og depression blandt patienter med akut koronart syndrom i Hospitalsenheden Vest’s optageområde (n=3116, jan 2015). Der anvendes Hospital Anxiety and Depression Scale og på baggrund af de etablerede 2 cutoffs på hhv. angst og depression klassificeres de screenede i 9 grupper, hvor 28,0 % har tegn på depression og/eller angst, heraf 16 % i sværeste kategori. Patienterne bliver umiddelbart derefter tilsendt et individualiseret brev med screeningsresultatet med tolkning og hvis i de høje kategorier med en anbefaling om at kontakte egen læge medbringende svarbrevet med resultatet. Vi gennemfører i øjeblikket en opgørelse, hvor patienten opfølges i Landspatientregisteret samt i receptdatabasen med henblik på at vurdere effekten af screening ift. hvorvidt de relevante patienter opsøger egen læge samt hvorvidt der efterfølgende iværksættes antidepressiv behandling. Region Midtjylland har besluttet at udvide VestKronik’s screening i Hospitalsenheden Vest’s område til hele regionen og der er etableret et samarbejde med de praktiserende lægers it-organisation DAK-E 5 omkring dette. Der iværksættes netop nu en udrulning i to faser over ½ år til hele regionen. Dette design giver muligheder for at belyse ovenstående som et randomiseret studie. Studiet gennemføres i samarbejde med Forskningsenheden for Almen Praksis, Aarhus Universitet.

PRO dataindsamlingsmetode

Det er en udbredt opfattelse, at det er muligt at indsamle PRO med webbaserede løsninger med høj dækning, om ikke nu, så om få år, når den ældre ”off-line generation” uddør. Der er desværre ikke faktuelt holdepunkt for dette. De foreliggende randomiserede studier, hvor jeg selv har udført det ene, viser at svarprocenten ved ren webbaseret metode ved klinisk brug på distance (telePRO) er markant lavere end papir-baserede metoder, og uden nogen systematisk aldersgradient. I ukontrollerede studier rapporteres om betydeligt højere svarprocenter, og det er tænkeligt at der i visse subpopulationer (f.eks. gravide kvinder) og ved visse anvendelser kan opnås højere svarprocenter. Det er nødvendigt med en systematisk tilgang for at få et kendskab til determinanterne med henblik på at kunne indhøste de potentielle fordele for både samfund og borger/patient og samtidig sikre at svage patientgrupper ikke tabes. Det er i Danmark vedtaget at overgå til e-kommunikation mellem borger og myndigheder, herunder hospitaler, uden det er belyst hvad dette betyder for samfundets svageste grupper med lave e-færdigheder.

  • Response rate ift. response mode ved telePRO

    Randomisering på kontakt-mode og responsmode kan rutinemæssigt gennemføres nested i AmbuFlex-projekterne mhp. at sammenligne svarprocenter ved udsendelse af mail til digital post, e-mail og papirbaseret post samt prædiktorer herfor. Der iværksættes netop nu det første studie af denne art ved screening for angst og depression 6 uger efter aterosclerotisk hjertesygdom.

Diagnosespecifikke kohorter

Siden 2004 har jeg opbygget 3 diagnosespecifikke kohorter til forskningsbrug. Kohorterne er karakteriseret ved løbende inklusion, lang follow-up og repetitiv dataindsamling. Repetitiv langvarig indsamling af PRO-data genererer et spektrum af forskningsmæssige muligheder ift. beskrivelse af prognosen for selvvurderet helbred, funktionsevne og livskvalitet samt determinanter herfor. Sammenkoblet med registerdata åbnes mulighed for en række øvrige analyser, hvor PRO variabler kan optræde som kovariater og som outcome variabler. Disse kohorter består samlet af 12.710 patienter som er fulgt med 33.016 spørgeskemaer. Kohorterne beskrives kort i det følgende:

  • Liv efter brystkræft

    Kvinder henvist til elektiv mammografi på 3 hospitaler i Region Midtjylland blev inkluderet fra september 2004 til juni 2008, hvor kræftpakkerne blev indført, hvilket hindrede fortsat inklusion. Første spørgeskema besvaredes forud for mammografi inden evt. diagnose. Kvinder, som efterfølgende fik diagnosticeret mamma cancer, fulgtes i mindst 5 år med spørgeskema hver 4. måned, mens et udsnit af kvinder uden brystkræft fulgtes på samme måde. Der blev i alt inkluderet 3684 kvinder, hvoraf 258 efterfølgende fik diagnosticeret mammacancer. Follow-up afsluttedes medio 2013 med mediant 13 follow-up målinger. Ved indførelse af kræftpakkerne ophørte inklusionen, og kohorten blev ca. halv så stor som planlagt. Der er publiceret 3 artikler på baggrund af kohorten og i et igangværende post-doc projekt analyseres forløb af træthed, hvor der er blevet tilkoblet data fra Dansk Brystcancer Register (DBCG).

  • Hjerteliv - Liv efter hjertesygdom

    Patienter, som har fået foretaget PCI på Skejby Sygehus fra februar 2006 til marts 2008 fulgtes med spørgeskema hver 4. måned. Der blev inkluderet 1585 patienter med en primær responsrate på 85,2 %. Follow-up afsluttedes ultimo 2012, 6 mediant 10 follow-up målinger. Der er gennemført et ph.d. forløb, som afsluttedes 2013 på baggrund af kohorten. Der er publiceret 5 artikler på baggrund af kohorten og flere er under udarbejdelse.

  • Liv efter apopleksi samt monitorering af omlægning af apopleksibehandling

    Patienter indlagt med 1.gang apopleksi fra oktober 2008 til marts 2012 på et hospital i Region Midtjylland fulgtes med spørgeskema hver 6. måned i mindst 4 år. Der inkluderedes 3510 patienter med en primær response-rate på 77,4 %. Follow-up afsluttedes februar 2014, mediant 4 follow-up målinger. Et ph.d. studie afsluttes primo 2016. På foranledning af Region Midtjylland blev der, på baggrund af planerne om gennemførelsen af omlægningen af apopleksibehandlingen i 2012, bevilliget midler til en fortsættelse af kohorten med inklusion af alle incidente apopleksi-patienter med follow-up efter 6 og 12 måneder og en i øvrigt sammenlignelig protokol. Fra 2012-2014 er der inkluderet yderligere 3931 patienter. Der er afrapporteret til Region Midtjylland i to omgange.

Undervisning og vejledning

Der er aktuelt planlagt 2 ph.d. studier, som er delvis finansieret. Har netop taget initiativ til en studiekreds i Patient Reported Outcome, hvor første møde er afholdt januar 2015 med 20 deltagere. Opbygningen af AmbuFlex har beslaglagt hovedparten af mine resurser de seneste år. Med oprettelse af et professorat med halv tid afsat til forskning vil ovenstående initiativer kunne igangsættes, hvilket på kortere sigt vil kunne udmøntes i flere ph.d. forløb.